Την Κυριακή 23 Φλεβάρη του 1943, στην οδό Δουκίσης Πλακεντίας 3 στους Αμπελόκηπους ιδρύθηκε η Ενιαία Πανελλαδική Οργάνωση Νέων (ΕΠΟΝ) σε σύσκεψη 10 νεολαιίστικων οργανώσεων. Οι πέντε από αυτές είχαν ιδρύσει ένα χρόνο περίπου νωρίτερα (5/2/1942) το ΕΑΜ Νέων (ΕΑΜΝ). Την πρωτοβουλία και στις δύο περιπτώσεις είχε η Ομοσπονδία Κομμουνιστικών Νεολαιών Ελλάδας (ΟΚΝΕ), οργάνωση νεολαίας του ΚΚΕ, η οποία με την ίδρυση της ΕΠΟΝ αυτοδιαλύθηκε, με απόφαση του ΚΚΕ, στο πνεύμα της πλατιάς εθνικοαπελευθερωτικής ενότητας.
Στο ιδρυτικό κείμενο της ΕΠΟΝ ορίζονταν ως προγραμματικοί της στόχοι, μεταξύ άλλων, η «εθνική απελευθέρωση», «η εξόντωση του φασισμού τώρα και στο μέλλον με οποιαδήποτε μορφή κι αν παρουσιαστεί», «η αποκατάσταση της λαϊκής κυριαρχίας, έτσι που όλες οι εξουσίες ν’ απορρέουν από την κυρίαρχη θέληση του λαού», καθώς και η καταπολέμηση των πολέμων «με βάση την αρχή της αυτοδιάθεσης και της αδελφικής συνεργασίας όλων των λαών και των νεολαιών και ειδικά της Βαλκανικής».
Η νεοσύστατη οργάνωση πρωτοστάτησε στη γενική απεργία και διαδήλωση στην Αθήνα της επόμενης μέρας (24/2) ενάντια στην πολιτική επιστράτευση, γρήγορα μαζικοποιήθηκε στη φωτιά του αγώνα φτάνοντας με την απελευθέρωση πάνω από 600.000 μέλη. Συμμετείχε ενεργά στην ένοπλη πάλη στις πόλεις και στην ύπαιθρο με τους δικούς της σχηματισμούς μέσα στον ΕΛΑΣ. Η ΕΠΟΝ τέθηκε εκτός νόμου το 1947 με τον περίφημο 509, συνεχίζοντας τη δράση της δίπλα στο ΚΚΕ σε βαθιά παρανομία μέχρι το 1958.
